Una disminución de la actividad del gen GPR17 es responsable del deterioro del cerebro relacionado con el envejecimiento causado por la pérdida de mielina.

Investigadores identificaron una pequeña molécula que rejuvenecía las células viejas responsables de la generación de nueva mielina, lo que revertía la pérdida de mielina asociada al envejecimiento. Este compuesto podría tener el potencial de regenerar la mielina en personas con Esclerosis Múltiple (EM).

Su estudio, ‘Functional genomic analyses highlight a shift in Gpr17‐regulated cellular processes in oligodendrocyte progenitor cells and underlying myelin dysregulation in the aged mouse cerebrum’, fue publicado en Aging Cell.

En el cerebro, la mielina es generada por células llamadas oligodendrocitos, que son reemplazadas de forma frecuente por células precursoras de oligodendrocitos (OPCs). Si bien los mecanismos subyacentes en la pérdida de mielina en el proceso de envejecimiento permanecen sin resolver, los estudios sugieren que una disminución en la regeneración de OPCs es un factor primordial.

También se cree que esta disminución subyace en varias enfermedades neurodegenerativas, como la Enfermedad de Alzheimer y la EM, y estudiarla en modelos animales podrían contribuir a un mejor entendimiento de la pérdida de la mielina en estas condiciones. Sin embargo, los procesos moleculares que rigen la disminución de OPCs son todavía desconocidos.

“Las células del cerebro que producen la mielina (llamadas oligodendrocitos) necesitan ser reemplazadas a lo largo de la vida por células madre denominadas células precursoras de oligodendrocitos. Si esto falla, se produce una pérdida de mielina y materia blanca, resultando en efectos devastadores en la función cerebral y deterioro cognitivo”, explicó el Dr. Arthur Butt, profesor en la University of Portsmouth, en Reino Unido, y autor principal del estudio.

 

 Nuevas pruebas en modelo de ratón

Ahora Butt y su compañeros de la University of Portsmouth (Reino Unido), en colaboración con científicos de Alemania e Italia, compararon la actividad de los genes y activaron vías de señalización en cerebros de ratones de un mes y 18 meses. Su objetivo era comprender las diferencias moleculares que contribuyen al deterioro de la mielina relacionado con el envejecimiento.

Esto les permitía desentrañar las razones por las que la reposición de oligodendrocitos y la miela que éstos producen se reduce en el envejecimiento del cerebro, cuenta el Dr. Andrea Rivera, primer autor del estudio.

El análisis reveló que los genes de los oligodendrocitos son los más alterados de forma significativa en el cerebro durante el envejecimiento. Concretamente, el equipo identificó un gen llamado GPR17 que estaba exclusivamente activo en un subconjunto de células oligodendrogliales de rápido crecimiento en un estado intermedio entre OPCs y oligodendrocitos mielinizadores completamente maduros.

Otros de los genes más alterados en el envejecimiento fueron aquellos relacionados con la mielina (concretamente Mog, Plp1, Cnp, y Ugt8a) y los genes codificadores de las proteínas de la mielina Cldn11 and Tspan2. Un gen involucrado en el reclutamiento de proteína para la mielina, llamado Mal, también se encontró entre los más alterados.

Un análisis posterior confirmó que los procesos más alterados en el envejecimiento de oligodendrocitos mielinizantes estaban asociados a la mielinización. En el centro estaba el gen Egfr (receptor del factor de crecimiento epidérmico), crucial en la regeneración de oligodendrocitos y reparación de la mielina.

 

El GPR17, principal gen regulador en la regeneración de la mielina

Por otro lado, las células precursoras de oligodendrocitos envejecidas demostraron que el gen GPR17 como el principal regulador, vital en muchos mecanismos pro‐oligodendrogliales.

Los experimentos confirmaron que la actividad del GPR17 es significativamente y visiblemente disminuida en las células envejecidas, en comparación con las células más jóvenes.

“Identificamos al GPR17, el gen asociado a estas específicas precursoras, como el gen más afectado en el envejecimiento del cerebro, y que la pérdida de GPR17 está asociada a una habilidad reducida de esas precursoras para trabajar activamente en la regeneración de la mielina perdida”, señala el Dr. Andrea Rivera.

Posteriormente un análisis por ordenador identificó al LY294002, un pequeño compuesto molecular, con un potencial de rejuvenecer las células precursoras de oligodendrocitos envejecidas.

El tratamiento con LY294002 en ratones redujo la desmielinización e incrementó el número de OPCs y oligodendrocitos mielinizantes. Además, la LY294002 mostró efectos pro-oligodendrogliales y antiinflamatorios, en comparación con el grupo de control no tratado.

Los científicos concluyen: “Este análisis identificó a los genes oligodendrogliales entre los más alterados en el envejecimiento del cerebro de los ratones, destacando el GPR17 como el principal factor en la interrupción de la capacidad regenerativa de las OPCs (células precursoras de oligodendrocitos) y el deterioro de la mielinización”.

 

-Fuente consultada: Multiple Sclerosis Today

-Artículo científico original: Aging Cell