Pocos síndromes neurológicos han sufrido una transformación mayor en su percepción pública como la Esclerosis Múltiple.
En los últimos 20 años, la enfermedad ha pasado de ser un trastorno sin tratamiento con pocas opciones para su manejo, a uno con una gestión activa apoyada por un amplio rango de tratamientos orales e inyectables, al menos para pacientes con la forma remitente-recurrente de la enfermedad (EMRR). El efecto positivo que este desarrollo ha tenido en las personas afectadas de EMRR es difícil de calibrar, pero estas mejoras eclipsan un hecho menos agradable: para una proporción considerable de pacientes – aquellos con Esclerosis Múltiple progresiva – casi no existen opciones terapéuticas. Este grupo incluye pacientes que desarrollan progresión con un deterioro gradual en su discapacidad después de un periodo con EMRR (que da lugar a la Esclerosis Múltiple progresiva secundaria) y un número menor de pacientes que son conscientes de un empeoramiento gradual desde el inicio de la enfermedad (Esclerosis Múltiple progresiva primaria). En conjunto, estos grupos constituyen más del 50% de los 2-3 millones de personas con Esclerosis Múltiple en el mundo. Cada cierto tiempo un nuevo tratamiento para la EMRR sale al mercado y sirve para recordar a los pacientes de Esclerosis Múltiple progresiva que ellos están aún esperando y, obviamente, esto contribuye a generar una sensación de frustración y abandono.
Las razones para este desafortunado vacío terapéutico y los retos que impiden el desarrollo de una terapia efectiva para la Esclerosis Múltiple progresiva son numerosos.
Estos obstáculos incluyen la dificultad en la definición de progresión y una pobre comprensión de los mecanismos que subyacen la enfermedad, que son las principales barreras para identificar potenciales dianas terapéuticas. Se necesitan nuevos diseños de ensayos clínicos con biomarcadores y resultados clínicos apropiados, y el modo en que se manejan los síntomas y la rehabilitación necesita ser mejorado. Superar estos conflictos es especialmente importante porque la progresión es el principal determinante de discapacidad en la Esclerosis Múltiple y por tanto constituye también la principal carga económica.
Lublin y colegas han intentado recientemente definir de manera más precisa el fenotipo progresivo, y han concluido que las diferencias entre las dos formas progresivas de Esclerosis Múltiple son más relativas que absolutas. Quizá el resultado más valioso de este informe sea su intento de abandonar las etiquetas pobremente definidas de progresión primaria y secundaria y concentrarse en la identificación de evidencias de la actividad patológica subyacente, sean clínicas o radiológicas.
El problema más fundamental a la hora de desarrollar nuevos tratamientos para la Esclerosis Múltiple progresiva es entender los acontecimientos que apuntalan el proceso patológico. Este asunto se aborda en el primero de la serie de tres artículos sobre Esclerosis Múltiple progresiva en The Lancet Neurology. Don Mahad y colegas proponen un rango de procesos que podría conducir aneurodegeneración – que ellos consideran resultado directo de la desmielinización inflamatoria – que incluyen activación de la microglía y daño mitocondrial en los axones. También enfatizan el potencial papel de procesos ligados al envejecimiento, como la deposición de hierro. Se han sugerido también otros mecanismos candidatos, como el transporte axonal disfuncional. Aunque la propuesta de Mahad y colegas es racional y bien argumentada, algunos investigadores podrían enfrentarla arguyendo que la Esclerosis Múltiple progresiva es una condición degenerativa primaria. La resolución de esta diferencia fundamental sobre qué aspecto enfatizar será crucial mientras se lucha por el desarrollo de terapias efectivas.
No obstante, la conclusión de Mahad y colegas – que el tratamiento de la Esclerosis Múltiple progresiva debería estar basada en una combinación de estrategias antiinflamatorias, regenerativas y neuroprotectoras – es difícil de resistir y es una transición apropiada hacia el artículo de la serie de Daniel Ontaneda y colegas, que aborda los problemas sobre el diseño de ensayos y la elección de resultados necesarios para facilitar el desarrollo de nuevos tratamientos. Los decepcionantes resultados de uno de los estudios incluidos en la lista de Ontaneda y colegas de ensayos en curso – el gran y bien diseñado estudio de fingolimod en Esclerosis Múltiple progresiva primaria, en el que los investigadores realizan una aproximación innovadora a los resultados clínicos al capturar el efecto del tratamiento en la función de brazo y pierna – son un claro exponente de la lista de ensayos negativos expuestos en este artículo. Sin embargo,algunos tratamientos experimentales han mostrado resultados alentadores y deberían seguir siendo estudiados – como simvastatina, con resultados positivos en fase 2 y que necesita ser explorada en un ensayo fase 3. La determinación clínica de estos tratamientos demanda aproximaciones innovadoras en el diseño de ensayos, como el modelo adaptativo y el desarrollo de biomarcadores que estén relacionados con los procesos patológicos que subyacen a la progresión.
Mientras tanto, se necesita alentar nuevos enfoques de la miríada de síntomas que interactúan y nuevas estrategias de rehabilitación. Este asunto se expone de manera convincente en el artículo de la serie de Anthony Feinstein y colegas. Este artículo enfatiza, como otros anteriores, la ausencia de evidencias robustas para muchos de los tratamientos sintomáticos existentes para pacientes con Esclerosis Múltiple; en ningún sitio es este problema tan nítido como en la Esclerosis Múltiple progresiva, para la que se han hecho muy pocos estudios dirigidos. Algunos progresos estimulantes se han hecho con el tratamiento de la debilidad con aminipiridinas y la aclaración del papel del ejercicio, pero estas mejoras son la excepción más que la regla. Feinstein y colegas enfatizan la necesidad de ensayos clínicos grandes, multicéntricos y también alientan estudios innovadores para explorar áreas de potencial desconocido como la neuroplasticidad, interfaces humano-computadora y estimulación cortical – particularmente la aplicada a la extremidad superior, más abandonada.
La abrumadora necesidad de los pacientes, expresada muy bien por Timothy Coetzee y colegas, combinada con los intimidatorios retos sintetizados y ejemplificados en la Esclerosis Múltiple progresiva, fueron los impulsores principales de la formación de la Alianza Internacionalde EM Progresiva. Con la misión de desarrollar tratamientos efectivos tanto para la progresión como para los síntomas, la Alianza se ha centrado en los impedimentos que están retrasando la consecución de este objetivo ambicioso pero crucial. Estos mismos retos – comprender los mecanismos que están detrás de la progresión y así identificar nuevas dianas terapéuticas; mejorar la gestión de los síntomas; y diseñar ensayos más adecuados que incorporen resultados clínicos y biomarcadores efectivos – se han abordado en esta serie de artículos.
El éxito de esta iniciativa guiada por aportaciones benéficas dependerá de la colaboración internacional entre pacientes de Esclerosis Múltiple, la comunidad académica y financiandores y patrocinadores de la investigación. El comienzo está teniendo gran empuje, pero se necesitan perseverancia, foco y financiación para asegurar que la iniciativa sea exitosa.
A much-needed focus on progression in multiple sclerosis
Alan J Thompson
The Lancet Neurology, Vol. 14, No. 2. Febrero 2015.
Más información en: www.thelancet.com
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